Chaotische Suche nach Coronavirus-Behandlungen untergräbt Bemühungen, sagen Experten

In einem verzweifelten Versuch, Behandlungen für am Coronavirus erkrankte Menschen zu finden, haben Ärzte und Pharmaunternehmen mehr als 100 menschliche Experimente in den Vereinigten Staaten, die Erforschung experimenteller Medikamente, eines jahrzehntealten Malariamedikaments und modernster Therapien, die bei anderen Erkrankungen wie z HIV und rheumatoide Arthritis .

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Die Entwicklung wirksamer Behandlungen für Covid-19, die durch das Virus verursachte Krankheit, wäre eine der wichtigsten Meilensteine bei der Rückkehr der Vereinigten Staaten zur Normalität. Aber die massiven Bemühungen sind desorganisiert und zerstreut, was ihre Erfolgsaussichten beeinträchtigt, so mehrere Forscher und Gesundheitsexperten. Forscher, die rund um die Uhr arbeiten, beschreiben das Fehlen einer zentralisierten nationalen Strategie, sich überschneidende Bemühungen, eine Reihe kleiner Studien, die nicht zu endgültigen Antworten führen, und keine Standards für die Priorisierung von Bemühungen, welche Daten gesammelt oder geteilt werden sollen um schneller zu Antworten zu kommen.

Es ist eine Kakophonie – kein Orchester. Es gibt keinen Dirigenten, sagte Derek Angus, Vorsitzender der Abteilung für Intensivmedizin an der University of Pittsburgh School of Medicine, der eine Covid-19-Studie leitet, in der mehrere Therapien getestet werden. Mein Herz schmerzt über das komplette Chaos in der Antwort.

In den USA und auf der ganzen Welt arbeiten Wissenschaftler daran, einen Impfstoff und eine Behandlung zur Eindämmung des neuartigen Coronavirus zu entwickeln. (A P)

Das globale biomedizinische Forschungsinstitut könnte einer der mächtigsten Aktivposten in der Kampagne gegen das neue Virus sein, da Experten auf der ganzen Welt – und insbesondere das wissenschaftliche und medizinische Kraftpaket der Vereinigten Staaten – in seltener Ausrichtung auf einen einzigen Feind ausgerichtet sind. Einige große Studien, die als endgültig angelegt sind, wurden gestartet. Aber bei mehr als 500 klinischen Studien am Menschen weltweit birgt der Mangel an Koordination die Gefahr, dass die Welt mit einer Reihe von nicht schlüssigen und widersprüchlichen Studien endet und wenig Ahnung davon hat, welche Interventionen bei der nächsten Krankheitswelle funktionieren.

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Francis Collins, Direktor der National Institutes of Health, der größten biomedizinischen Forschungsagentur des Landes, räumte die Frustration der Forscher ein, sagte jedoch in einem Interview am Mittwoch, er habe hinter den Kulissen daran gearbeitet, eine beispiellose öffentlich-private Partnerschaft zu starten, um die Probleme anzugehen. Er sagte, der Rahmen umfasst führende Pharmaunternehmen wie Pfizer und Johnson & Johnson, nationale und internationale Regierungsbehörden, einschließlich der Europäischen Arzneimittelagentur, und akademische Forschungszentren.

Collins sagte, dass die monatelangen Diskussionen unter Verschluss gehalten wurden, um sicherzustellen, dass ein Ansatz akzeptiert wird, der wahrscheinlich Opfer von persönlicher Anerkennung, wissenschaftlicher Kreditwürdigkeit und Gewinn erfordert – eine zentralisierte Entscheidung, zum Beispiel, die Tests des Arzneimittels eines Unternehmens nicht fortzusetzen um schneller als ein Mitbewerber voranzukommen.

Ich denke, wir haben die nötige Schlagkraft, um dieses ganze komplizierte Ökosystem zu steuern, sagte er. Wenn man sich einige der Dinge ansieht, die sporadisch passieren, ist es unwahrscheinlich, dass wir aus solchen unverbundenen, kleinen Prüfungen lernen, was wir brauchen. Der springende Punkt ist, dies durch einen kohärenten, evidenzbasierten Ansatz zu ersetzen. … Ich möchte wissen, was funktioniert, und ich möchte es bis Juni oder Juli beantwortet haben.

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Beamte der Agentur sagten, weitere Details würden in den kommenden Tagen veröffentlicht.

Anthony S. Fauci, Direktor des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), sagte in einer E-Mail am Dienstag, dass die von Collins geführte Partnerschaft das funktionale Äquivalent einer nationalen Strategie sei.

Während Collins an der Entwicklung dieser Strategie arbeitete, überfluteten Krankenhäuser, Pharmaunternehmen, Regierungslabore und einzelne Ärzte das System mit Vorschlägen für Medikamente und andere Interventionen zum Testen gegen das Virus – eine Flut, die zeigt, wie isoliert und fragmentiert das Forschungsunternehmen bleibt. Zum Beispiel sind mehr als zwei Dutzend separate US-Studien für das Malariamedikament Hydroxychloroquin aufgeführt, alle mit unterschiedlichem Design. Einige verwenden das Medikament zur Vorbeugung, andere zur Behandlung. Einige verwenden es allein, einige mit anderen Medikamenten oder Vitaminen, und einige haben keine Vergleichsgruppe, um festzustellen, ob das Medikament für das Ergebnis verantwortlich war. Das wird es schwieriger machen zu entscheiden, ob oder unter welchen Umständen das Medikament wirken kann.

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Collins sagte, dass eine Arbeitsgruppe dieses Problem angeht, indem sie etwa 100 mögliche Covid-19-Behandlungen durchsucht, um zu entscheiden, welche die sechs bis acht vielversprechendsten Medikamente sind, die in groß angelegten Studien vorangetrieben werden sollen. Diese werden in großen klinischen Studiennetzwerken eingesetzt.

Die neuen Bemühungen des Bundes sind zum Teil durch die Ereignisse in China motiviert. Clifford Lane, stellvertretender Direktor für klinische Forschung und Sonderprojekte bei NIAID, reiste im Februar als Teil einer internationalen Delegation zum Ursprung des Ausbruchs, um der Welt zu helfen, von den chinesischen Erfahrungen zu lernen. Er war beunruhigt über das Fehlen eines strategischen Plans, um die vielversprechendsten Behandlungen zu priorisieren und zu beschleunigen, was zu einem Mosaik nicht schlüssiger Ergebnisse führte.

Wir müssen eine größere Strategie haben als jede Universität, jedes Institut und – um ehrlich zu sein – jedes Land, das an seinen eigenen Forschungsanstrengungen arbeitet, sagte Lane in einem Interview.

Im Zentrum des Problems steht die grundsätzliche Frage, ob ein Medikament wirklich wirkt. Typischerweise werden Medikamente und medizinische Interventionen zunächst in kleinen klinischen Studien getestet, die die Sicherheit begründen, bevor die vielversprechendsten in einem iterativen und jahrelangen Prozess in größere Studien überführt werden . Diese Studien, bei denen Patienten in der Regel nach dem Zufallsprinzip entweder ein Medikament oder ein Placebo erhalten, beweisen, dass Medikamente, Impfstoffe und medizinische Verfahren wirksam und sicher sind. Aber mit der Dringlichkeit der Bedrohung durch das Coronavirus wurden die Zeitpläne gekürzt, die Ärzte tun es unkontrollierte Experimente wie sie regelmäßige Pflege durchführen, und die typisches Forschungsmodell ist zu langsam .

Forschung priorisieren

David Boulware, Arzt und Wissenschaftler für Infektionskrankheiten an der University of Minnesota, hat mindestens 50 E-Mails von Unternehmen und Forschern mit Behandlungen erhalten, die sie testen möchten. Die Dringlichkeit, etwas – alles – für Patienten zu finden, die nichts anderes als unterstützende Pflege haben, hat die Forscher dazu veranlasst, alles aus dem Regal zu ziehen: eine Mischung aus bestehenden Medikamenten, die vielversprechend sind, Stammzellbehandlungen und brandneue Verbindungen, die speziell gegen Covid-19 entwickelt wurden.

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Die Energie ist bemerkenswert, aber sie muss kanalisiert werden. Klinische Studien, sei es für ein HIV-Medikament oder ein brandneues Medikament, konkurrieren um viele der gleichen Patienten. Wenn in einem Krankenhaus zu viele Studien durchgeführt werden, nimmt keine von ihnen möglicherweise genügend Patienten auf, um eindeutige Ergebnisse zu erzielen. Wenn zu viele ähnliche kleine Studien parallel laufen, können ihre Ergebnisse einzeln nicht eindeutig sein und die Daten können so viele Unterschiede aufweisen, dass sie möglicherweise nicht zusammengefasst werden können.

Es gibt alle möglichen Leute, die alles ausprobieren wollen, weil die Leute verzweifelt sind, sagte Boulware.

Er und andere, die sich der Pläne von Collins nicht bewusst waren, argumentieren, dass die nationale Führung – sei es eine Anleitung zur Priorisierung von Studien, eine zentrale Stelle zur Koordinierung der Bemühungen oder ein Mechanismus, der zwischen Institutionen, die an ähnlichen Ideen arbeiten, die Rolle des Vermittlers spielt – dazu beitragen könnte, den allgegenwärtigen wissenschaftlichen Wunsch zu kanalisieren eine größere, schnellere Wirkung.

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Einige groß angelegte Bemühungen sind bereits im Gange: Die Weltgesundheitsorganisation hat in 90 Ländern eine massive Studie mit vier vielversprechenden Therapien organisiert. Die National Institutes of Health führen einen Test des antiviralen Medikaments Remdesivir durch mehr als 50 Institutionen und letzte Woche eine große Studie gestartet für ein Malariamedikament. Ein 50-Millionen-Dollar-Aufwand am Duke Clinical Research Institute wird Hydroxychloroquin bei 15.000 Beschäftigten im Gesundheitswesen testen und ein Register erstellen, das genutzt werden kann, um zukünftige Studien, beispielsweise für einen Impfstoff, zu beschleunigen.

Die Leute sollten nicht fatalistisch sein, dass wir einen Mangel an Beweisen für Dinge haben werden, die einen Nutzen bringen, sagte Collins. Ich hoffe, dass wir bis zum Sommer drei bis vier dieser [Behandlungen] haben werden.

Da die Bemühungen des Bundes jedoch weitgehend im Geheimen vor sich gegangen sind, haben sich einzelne Institutionen bemüht, Expertenausschüsse einzusetzen, die bewerten, welche Studien sinnvoll sind, um voranzukommen. An der University of Pennsylvania vergibt ein seit Wochen bestehendes Komitee Prioritätsbewertungen für Studien basierend auf Kriterien wie etwa, ob sie mit bestehenden Bemühungen konkurrieren und wie sie alle Patienten aufnehmen sollen, die für ein Ergebnis erforderlich sind. Eine Task Force an der Duke University führt eine ähnliche Überprüfung durch.

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Es brodelt viel. Es scheint sinnvoll zu sein, alle auf die gleichen Studien auszurichten, nicht eine Studie für jeden Kontext und nicht jede Institution ihr eigenes Ding machen zu lassen und am Ende des Tages hat jeder einen kleinen Versuch gemacht … und wir Ich weiß nicht, was ich davon halten soll, sagte Steven Joffe, ein Bioethiker an der University of Pennsylvania. Kommen wir zu einer Antwort.

Viele vorgeschlagene Studien überschneiden sich – mit demselben Medikament, wie zum Beispiel dem Malariamedikament Hydroxychloroquin, das von Präsident Trump, seinem persönlichen Anwalt Rudolph W. Giuliani und der konservativen Talkshow-Moderatorin Laura Ingraham angepriesen wurde.

Boulware befindet sich in der Mitte einer solchen Hydroxychloroquin-Studie, in der untersucht wird, ob das Medikament bei der Vorbeugung der Krankheit oder bei der Behandlung von Menschen mit leichten Fällen wirksam ist. Teilnehmer erhalten entweder das Medikament oder ein Vitamin per Post.

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Er sagte, er sei motiviert durch seine Erfahrung bei der Arbeit an Ebola, als der Ausbruch zu der Zeit, als eine gut geplante Studie lief, nachließ. Er trieb seinen Hydroxychloroquin-Test Wochen voran, bevor er am vergangenen Freitag hörte, dass die National Institutes of Health es abgelehnt hatten, ihn zu finanzieren. Er fand internationale Mitarbeiter durch Zufall und soziale Medien, als einige kanadische Forscher per E-Mail fragten, ob er sein Studiendesign mit ihnen teilen würde. Er hat schließlich die Kanadier miteinander verbunden und arbeitet nun daran, die komplexen gesetzlichen Anforderungen an den Datenaustausch zu überwinden.

Aber jetzt konkurriert seine Studie möglicherweise mit einer Reihe anderer, die auch Hydroxychloroquin im ganzen Land testen – und Die Einschreibung hat sich verlangsamt in den letzten Tagen.

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Risiken nicht schlüssiger Beweise im Social-Media-Zeitalter

Kleine Studien und sogar anekdotische Berichte über Behandlungen, die anscheinend bereits bei kleinen Patientengruppen gewirkt haben, werden ausgetauscht und säen sowohl Hoffnung als auch Verwirrung über die Beweise.

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Eine am Freitag im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studie berichtete über 53 Personen, die Remdesivir einnahmen, ein gescheitertes Ebola-Medikament, das Trump gelobt hat und viele Familien haben versucht, außerhalb von Studien Zugang zu erhalten. Die Ergebnisse waren jedoch nicht interpretierbar, da es bei einigen dieser Patienten möglicherweise von selbst besser geworden wäre und es keine Vergleichsgruppe von Patienten gab, die das Medikament nicht erhielten. Hydroxychloroquin, das billige und leicht verfügbare Malariamedikament, wurde ebenfalls bereits in großem Umfang bei Patienten eingesetzt, obwohl nur Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass es wirken könnte.

Wenn immer kleinere Studien konzipiert werden, vervielfachen sich die Risiken von nicht schlüssigen, aber aufschlussreichen Ergebnissen – und paradoxerweise könnten sie es schwieriger machen, gut konzipierte klinische Studien durchzuführen, die auf den Grund gehen, ob eine Behandlung wirkt. Gut konzipierte klinische Studien erfordern, dass Patienten bereit sind, nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung – oder ein Placebo – zugeteilt zu werden.

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Emma Meagher, Chief Clinical Research Officer an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, sagte, die Studie ihrer Institution über das Malaria-Medikament bei schwerkranken Patienten habe keine Vergleichsgruppe, die ein Placebo erhält, weil die Medien rund um das Medikament es zum Standard gemacht haben Pflege trotz fehlender Beweise. Jedes Treffen, sagte sie, beginnt mit einer Diskussion darüber, wie man verhindern kann, dass die nächste experimentelle Therapie wie Hydroxychloroquin wird.

In gewisser Weise ist die Gestaltung von Forschungsstudien, wenn Kliniker die bestmögliche Versorgung ihrer Patienten gewährleisten müssen, von Natur aus eine schwierige Situation. Außerhalb von Spitzenforschungskliniken haben Patienten möglicherweise keinen Zugang zu Studien, sodass Kliniker möglicherweise keine andere Wahl haben, als ihnen Medikamente in einem unkontrollierten Experiment zu verabreichen. Die Infectious Diseases Society of America veröffentlicht Richtlinien letzte Woche empfohlen, dass Kliniker experimentelle Medikamente nur in Studien verabreichen sollten, aber Sicherheitsnetze und ländliche Krankenhäuser haben weniger wahrscheinlich Zugang zu diesen.

Wollen wir wirklich, dass [einige] Leute neue Dinge ausprobieren und der Rest von euch sitzt und wartet? fragte Benjamin Linas, ein Arzt für Infektionskrankheiten, der am Boston Medical Center an der Aufsicht über die Protokolle klinischer Studien arbeitet.

Verlorene Zeit

Viele Forscher haben gesagt, dass sie hoffen, dass eine nationale Strategie dazu beitragen wird, die Suche zu vereinheitlichen und zu beschleunigen, beklagen jedoch die bereits verlorene Zeit. Die Vereinigten Staaten verfügten nicht über ein Netzwerk für Pandemiestudien, das zur Aktivierung bereit war, aber bestehende Netzwerke für klinische Studien, wie sie zum Testen von HIV-Behandlungen verwendet werden, werden jetzt umfunktioniert. Collins sagte, er habe noch nie erlebt, dass die Forschung schneller voranschreitet, aber in einer Pandemie, die sich immer noch langsam anfühlen kann.

Wir haben unvollkommene Netzwerke. Ich meine, es gibt einige da, aber sie wurden noch nie auf diese Weise getestet, sagte Adrian Hernandez, Vizedekan für klinische Forschung an der Duke University School of Medicine. Eine gemeinsame Infrastruktur zu haben, die Schnelltests durchführen kann – das wäre von Vorteil.

Collins sagte, er habe Mitte März begonnen, mit privaten Unternehmen, Forschungseinrichtungen und anderen Agenturen zusammenzuarbeiten. Hätte er früher angefangen, sagte er, wäre die Dringlichkeit der Situation den Gruppen möglicherweise nicht klar gewesen, die er von einer Zusammenarbeit überzeugen musste. Er stimmt nicht zu, dass viel Zeit verloren gegangen ist, und stellte fest, dass die Bemühungen in der Lage waren, einen bestehenden Rahmen für die Verfolgung von Medikamenten mit der Industriekooperation namens Accelerating Medicines Partnership zu verfolgen.

Partnerschaften, deren Aufbau zuvor anderthalb Jahre gedauert hat, seien in einer Woche entstanden, sagte er.

Ich denke, es ist ein Weltrekord für so etwas. Es wäre möglicherweise schwierig gewesen, eine vollständige einstimmige Zustimmung zu dem zu erzielen, was eindeutig beispiellos ist – für die Bereitschaft, die Kontrolle abzugeben, sagte Collins.

Wie bei anderen Bereichen der Pandemieplanung hoffen viele, dass die Vereinigten Staaten aus dieser Lektion lernen werden, dass sie einen Bereitschaftsplan nicht nur für die Zuweisung wesentlicher Vorräte und die Ausweitung der Tests, sondern auch für die Planung der Forschung benötigen.

Das Problem ist, dass wir daran denken müssen, in Zeiten, in denen wir nicht von einer Pandemie oder Epidemie betroffen sind, in Vorsorge zu investieren, sagte Barbara Bierer, Direktorin des Programms für regulatorische Grundlagen, Ethik und Recht des Harvard Clinical and Translational Science Center. Und es ist schwer, Ressourcen für etwas, das nicht unmittelbar am Horizont auftaucht, wiederzuverwenden oder bereitzustellen.

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