Die umstrittene Zulassung eines Alzheimer-Medikaments entfacht den Kampf um die zugrunde liegende Ursache der Krankheit erneut

Der Neurologe Matthew S. Schrag war überrascht, als er die Food and Drug Administration hörte hatte genehmigt ein umstrittenes Alzheimer-Medikament. Es gab kaum Beweise dafür, dass die Behandlung seiner Meinung nach gewirkt hatte.

Noch besorgniserregender für Schrag: die offensichtliche Annahme einer seit langem diskutierten Theorie über die Alzheimer-Krankheit durch die FDA, von der mehr als 6 Millionen Amerikaner betroffen sind. Die Amyloid-Hypothese, die das Feld seit Jahrzehnten dominiert, besagt, dass toxische Klumpen im Gehirn, die als Amyloid-beta bezeichnet werden, die Hauptursache für die Krankheit sind und dass deren Entfernung den kognitiven Verfall verlangsamen wird.

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Aber jahrelange Tests von Medikamenten, die auf Amyloid abzielen hatte eine Reihe von Misserfolgen ergeben , und Schrag und andere hatten das Feld gedrängt, sich auf andere mögliche Faktoren zu konzentrieren, darunter Entzündungen im Gehirn oder Schäden an winzigen Blutgefäßen. Anti-Amyloid-Bemühungen, sagten sie, hätten andere Ansätze verdrängt, die vielversprechender sein könnten.

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Wir hatten auf eine Neukalibrierung des Feldes gehofft, sagte Schrag, ein Forscher am Vanderbilt University Medical Center. Jetzt befürchtet er, dass die Pharmaunternehmen einen Ansatz verdoppeln werden, den er für eine Sackgasse hält.

Die Rolle der klebrigen Proteinklumpen im Gehirn hat Forscher lange Zeit gespalten und steht wieder an vorderster Front, als die FDA kürzlich das erste Medikament zur Behandlung der Krankheit seit fast zwei Jahrzehnten zugelassen hat. Es ist eine von vielen Kontroversen, die seit der Zulassung des Medikaments durch die FDA ausgebrochen sind. namens Aduhelm , im Juni.

Letzte Woche bat der amtierende Leiter der FDA den Generalinspekteur des Department of Health and Human Services, die Wechselwirkungen zwischen der Behörde und dem Hersteller des Arzneimittels zu überprüfen Berichte zahlreicher Begegnungen zwischen den beiden. Der Gesetzgeber hat sich geschworen Anhörungen durchführen über die Zulassung. Analysten befürchten, dass der Listenpreis des Medikaments – 56.000 US-Dollar pro Jahr pro Patient – ​​könnte die Finanzen von Medicare ruinieren . Die FDA hat kürzlich die Verschreibungsinformationen auf Patienten mit einer Erkrankung im Frühstadium beschränkt, nachdem sie dafür kritisiert wurde, dass sie jeden Alzheimer-Patienten in Frage stellt.

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Aber innerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft ist es der Streit um die Amyloid-Hypothese, der einige der größten Argumente ausgelöst hat und einen weitreichenden Einfluss auf die Zukunft der Alzheimer-Behandlung haben könnte. Es besteht Einigkeit darüber, dass die Bildung von Amyloid Beta ein Kennzeichen von Alzheimer ist, das den Menschen das Gedächtnis und die Fähigkeit beraubt, alltägliche Aufgaben zu erledigen. Für einige diktieren Logik und Wissenschaft, dass die Beseitigung der Amyloidklumpen entscheidend ist, um den Patienten zu helfen. Für andere ist die Idee eine kostspielige Ablenkung.

Diese Schlacht um Aduhelm, allgemein bekannt als Aducanumab, das von Biogen mit Sitz in Massachusetts hergestellt wird, einen Höhepunkt erreicht hat. Im Jahr 2019 hat das Unternehmen zwei große klinische Studien gestoppt früh, weil das Medikament keine Ergebnisse zeigte, aber dann die Studien mit zusätzlichen Informationen erneut analysiert. Das Ergebnis war laut Biogen eine bescheidene Verlangsamung des kognitiven Verfalls bei Patienten, die in einer Studie eine hohe Dosis erhielten, in der anderen Studie jedoch keinen klinischen Nutzen.

Angesichts der Unsicherheit hat sich die FDA gegen eine vollständige Zulassung entschieden. Stattdessen gewährte es beschleunigte Zulassung auf das Medikament basierend auf einem Surrogat-Endpunkt – in diesem Fall der Fähigkeit des Medikaments, Amyloid-Plaque aus dem Gehirn zu entfernen. Die Behörde kam zu dem Schluss, dass die Plaque-Reduktion die Krankheit mit ziemlicher Wahrscheinlichkeit verlangsamen würde. Es wies Biogen an, bis 2030 eine weitere Studie durchzuführen, um einen Nutzen für die Patienten zu überprüfen.

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Die Entscheidung löste einen Feuersturm aus, da kein Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen der Amyloidreduktion und einer Verlangsamung des kognitiven Verfalls nachgewiesen wurde. Halima Amjad, Assistenzprofessorin für Medizin an der Johns Hopkins University, schrieb auf Twitter, dass die FDA das Feld im Alleingang von der Debatte über die Amyloid-Hypothese … hin zu ihrer Anerkennung als Tatsache verlagert habe. Beschämend.

In einem Interview verteidigte die amtierende FDA-Kommissarin Janet Woodcock die Entscheidung, an der sie nicht beteiligt war, als sehr solide. Sie sagte, der Kongress habe die Agentur ermutigt, ihre Befugnisse für die beschleunigte Zulassung zu nutzen, um Patienten mit verheerende Krankheiten und wenige Behandlungen.

Jetzt, sagte sie, sehe sie ein großes Interesse von Unternehmen und Investoren, die bestrebt sind, eine Vielzahl von Strategien zur Bekämpfung von Alzheimer zu verfolgen. Meine Erfahrung mit anderen Krankheiten ist, dass dies alle Boote heben wird, sagte sie. In einem Feld, das oft verzweifelt war, gebe es jetzt Hoffnung.

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Einige andere Experten sind sich einig, dass Aduhelm über die Ziellinie stellt einen wichtigen Moment für Alzheimer dar, auch wenn der Nutzen für die Patienten gering ausfällt.

Ich denke, das Medikament wird einigen Patienten eindeutig zugutekommen, sagte Paul A. Newhouse, Direktor des Vanderbilt Center for Cognitive Medicine und ein Kollege von Schrag. Und es wird Unternehmen, auch kleine, ermutigen, dass sie tatsächlich ein Alzheimer-Medikament über die FDA erhalten können.

Wenig Drogen, wenig Hoffnung

Fragen zur Alzheimer-Krankheit kursierten seit 1906, als Alois Alzheimer, ein deutscher Psychiater, den mysteriösen Fall einer Patientin namens Auguste Deter beschrieb, die vor ihrem Tod ein bizarres Verhalten und kognitive Beeinträchtigungen aufwies. Ihr obduziertes Gehirn zeigte ausgedehnte Plaques und Knäuel, die als Merkmale der Krankheit bekannt wurden.

Bis heute sind erst ein halbes Dutzend Medikamente gegen Alzheimer zugelassen. Fünf zielen darauf ab, Symptome zu behandeln und haben höchstens bescheidene Auswirkungen. Aduhelm, eine monatliche Infusion, ist die erste, die den zugrunde liegenden Krankheitsverlauf beeinflusst. Die Behandlung besteht aus einem monoklonalen Antikörper – einem im Labor hergestellten Protein, das an Substanzen im Körper binden kann – ursprünglich aus den Zellen älterer Menschen, die keine Anzeichen von kognitiven Problemen hatten.

Beschleunigte Zulassungen wurden vor Jahrzehnten eingeleitet, um den Zugang zu AIDS-Medikamenten zu beschleunigen, deren letztendlicher Nutzen ungewiss war. Heute werden sie häufig für Krebstherapien eingesetzt – wobei zum Beispiel die Tumorverkleinerung als Surrogat-Endpunkt dient. Die Zulassung von Aduhelm war die erste beschleunigte Zulassung für ein Alzheimer-Medikament. Es verändert bereits die Landschaft.

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Nur zwei Wochen, nachdem die FDA das Medikament zugelassen hatte, kündigte Eli Lilly an, dass es später in diesem Jahr eine beschleunigte Zulassung für sein Anti-Amyloid-Medikament Donanemab beantragen werde, basierend auf einer kleinen Studie, die zeigte, dass die Behandlung Amyloid-Plaques reduziert und verlangsamt kognitiver Verfall. Dies war eine drastische Veränderung für das Unternehmen, das zuvor angekündigt hatte, die Ergebnisse einer großen Studie im Spätstadium abzuwarten, bevor es eine vollständige FDA-Zulassung beantragt. Andere Unternehmen, darunter Roche, haben ebenfalls Amyloid-zerstörende Medikamente in Studien.

Für Kritiker der Aduhelm-Zulassung ist Lillys Sinneswandel Beweisstück A, das die Die Entscheidung der FDA wird die Pharmaunternehmen dazu anregen, schnellere Zulassungen auf der Grundlage kleinerer Studien und Surrogat-Endpunkte zu beantragen – anstatt großer klinischer Studien und konkreter Beweise dafür, dass die Patienten davon profitierten.

Eine der Folgen ist, dass andere Unternehmen sagen werden: „Wenn dies Ihre neue untere Messlatte ist, möchten wir, dass unsere Medikamente auf dieser Grundlage zugelassen werden“, sagte Jason Karlawish, Co-Direktor des Penn Memory Center an der University of Pennsylvania. Unternehmen sind Unternehmen, ich kann es ihnen nicht verübeln, dass sie das tun, was Unternehmen tun, aber wir haben jetzt Medikamente freigesetzt, von denen wir nicht sicher sind, was der Nutzen ist, und das könnte enorme Konsequenzen haben.

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Gil Rabinovici, ein Neurologe an der University of California in San Francisco, sagte, er sei damit einverstanden, dass Lilly eine größere Studie durchführen sollte, bevor sie sich bei der FDA bewirbt. Aber er sagte, er sei optimistisch hinsichtlich der potenziellen Vorteile neuerer Anti-Amyloid-Medikamente, die derzeit getestet werden.

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Es ist sehr einfach, ein Nihilist zu sein und zu sagen, dass die Amyloid-Hypothese falsch ist, sagte er. Aber wenn man sich genau ansieht, wie sich die Wissenschaft entwickelt hat, gibt es meiner Meinung nach wirklich viele Beweise dafür.

Zum Beispiel, sagte er, lieferten die Lilly-Daten die bisher überzeugendsten Beweise dafür, dass eine starke Verringerung des Amyloid-Beta die Ausbreitung von Tau-Tangles verlangsamen kann. Es wird angenommen, dass abnorme Tau-Proteine ​​mit Demenzsymptomen korrelieren.

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Im vergangenen Herbst teilten Biogen-Beamte einem FDA-Beratungsausschuss mit, warum sie dachten, dass Aducanumab besser wirken könnte als monoklonale Antikörper, die in Studien gescheitert waren. Alfred Sandrock Jr., der Leiter der Forschung und Entwicklung des Unternehmens, sagte, dass die früheren Medikamente an alle Formen von Amyloid Beta gebunden waren und nicht in ausreichend hohen Dosen verabreicht werden konnten, um das Ziel im Gehirn sicher zu aktivieren. Aber Aducanumab, sagte er, bindet spezifisch an aggregierte Formen von Beta-Amyloid und erkennt Amyloid-Plaques im Hirngewebe. Das ermöglicht höhere Dosierungen.

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Biogen sagte auch, dass einige der Patienten, die in früheren Studien eingeschrieben waren, wahrscheinlich nicht an Alzheimer litten oder zu krank waren, um mit Medikamenten geholfen zu werden. Um diese Fehler zu vermeiden, wird jetzt fortschrittliches Imaging verwendet.

Andere Experten sind sehr skeptisch. Manche sagen, Amyloid-beta kann ein Symptom, nicht die Ursache von Demenz sein. Andere sagen, dass das Protein zwar wahrscheinlich ein Faktor bei der Krankheit ist, aber möglicherweise kein gutes Ziel für Behandlungen ist.

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Selbst wenn Amyloid die Alzheimer-Krankheit verursacht, bedeutet dies nicht unbedingt, dass Sie die Krankheit heilen können, indem Sie es entfernen, sagte Schrag von Vanderbilt. Wenn jemand mit einer Stichwunde in die Notaufnahme kam, würde das Entfernen des Messers ihn auch nicht heilen.

„Glücklicher leben“

Daniel Gibbs, ein 69-jähriger Neurologe im Ruhestand mit Alzheimer im Frühstadium, wollte unbedingt an einer der Aduhelm-Studien teilnehmen. Doch nach nur vier Infusionen landete der Mediziner aus Portland, Oregon, mit explosiven Kopfschmerzen und steigendem Blutdruck auf der Intensivstation.

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Solche lebensbedrohlichen Reaktionen betreffen nur einen Bruchteil der Menschen, obwohl bis zu 40 Prozent der in den Studien Behandelten Nebenwirkungen wie Schwindel und kleine Hirnblutungen hatten. Die Komplikationen waren in den Studien leicht zu beherrschen, aber einige Ärzte befürchten, dass sie im klinischen Alltag Sicherheitsrisiken darstellen könnten.

Gibbs, der Aduhelm nicht noch einmal ausprobieren kann, glaubt dennoch, dass wir mit dem Medikament auf dem richtigen Weg sind, Biogen hätte jedoch eine weitere Studie durchführen müssen, bevor die FDA-Zulassung erhalten wurde. Er sagte, er erinnere sich an die Aufregung über Cognex, auch Tacrin genannt, das 1993 das erste zugelassene Alzheimer-Medikament wurde, aber schließlich wegen schwerwiegender Nebenwirkungen abgesetzt wurde.

Aducanumab mag das Tacrin von heute sein: das erste Medikament seiner Klasse mit wahrscheinlicher Wirksamkeit, aber es wird mit ziemlicher Sicherheit in Zukunft durch andere, wirksamere Medikamente ergänzt und möglicherweise ersetzt werden, sagte er schrieb im Alzforum, eine Website, die Nachrichten und Analysen zur Alzheimer-Krankheit veröffentlicht.

Andere Patienten sind von der Behandlung begeistert. Marc Archambault, ein Immobilienmakler aus Rhode Island, der an Alzheimer im Frühstadium leidet, war einer der ersten Patienten des Landes, der das Medikament außerhalb einer klinischen Studie erhielt.

Ich bin ein glücklicher Kerl, aber zu hören, dass die FDA Aduhelm zugelassen hat und ich für die Behandlung in Frage komme, lebe natürlich glücklicher, sagte Archambault unmittelbar vor der Infusion im Butler Hospital in Providence, RI Das Stadium [der Alzheimer-Krankheit] kann für mich jetzt weit weg sein oder sogar, dass ich so bleiben kann, wie ich bin, ist unglaublich. Seine größte Hoffnung sei, dass seine drei Kinder sich keine Sorgen um ihn machen müssten.

Ein Durchbruch, dann Fragen

Die Debatte über Behandlungen nahm im August 2016 eine dramatische Wendung, als die Zeitschrift Nature eine auffällige Abdeckung : Gehirnscans zur Veranschaulichung der Ergebnisse einer klinischen Studie im Frühstadium eines Amyloid-zerstörenden Medikaments von Biogen. Der vorherige Scan zeigte viel Rot, was auf eine Fülle von Amyloid-Beta-Klumpen hindeutet. Der Nachscan hatte kein Rot. Neben der Entfernung von Amyloid Beta schien Aducanumab auch den kognitiven Verfall zu verlangsamen, heißt es in dem begleitenden Artikel.

War das der lang ersehnte Durchbruch für Alzheimer-Patienten?

Weniger als drei Jahre später, Biogen stoppte die Prozesse Auf halbem Weg sagten unabhängige Bewertungen, dass sie ihr Ziel, den kognitiven Verfall zu verlangsamen, nicht erreichen würden. Kritiker sagten, es sei an der Zeit, die Bemühungen bei anderen Zielen zu verstärken, wie zum Beispiel bei abnormalem Tau, dem anderen toxischen Protein.

Aber als zusätzliche Daten eingingen, dachte Biogen, dass das Medikament ein positives Signal aussendet. In Gesprächen mit der FDA ermutigte die Behörde Biogen, die Daten zu übermitteln. Entsprechend Bundesland . Woodcock sagte in einem Interview, dass eine beschleunigte Zulassung etwas ist, das bei unheilbaren Krankheiten immer diskutiert wird.

Der Beratungsausschuss der FDA und Personalstatistiker forderte die Agentur auf, das Medikament abzulehnen, da es keine Beweise für die Wirksamkeit gebe.

Bei der umstrittenen Amyloid-Hypothese scheint die Agentur zweierlei zu sein. Ein Memo, das in den Dokumenten der Agentur zur Genehmigung enthalten war, stellte fest, dass die Daten aus den Aduhelm-Studien mit der Theorie übereinstimmten, während ein anderes sagte, die Agentur befürworte die Hypothese nicht und versuche nicht, andere Ansätze zu entmutigen.

Peter Stein, Direktor des Office of New Drugs der FDA, in einem Memo über die Zulassung, schrieb über die Risiko-Nutzen-Rechnung. Eine Ablehnung könnte bedeuten, dass Patienten einen irreversiblen Verlust von Gehirnneuronen sowie kognitiver Funktion und Gedächtnis erleiden könnten, während die Behörde auf den endgültigen Wirksamkeitsnachweis wartete.

Die beschleunigte Zulassung bedeute jedoch, dass die Patienten bereit sein müssten, eine gewisse Restunsicherheit bezüglich des klinischen Nutzens in Kauf zu nehmen – und daher bereit sein, ein Medikament einzunehmen, das sich letztendlich als unwirksam erweisen könnte, zusammen mit den Risiken des Medikaments, um einen früheren Zugang zu erhalten zu einer potenziell wertvollen Behandlung.

Gemäß den Zulassungsbedingungen kann die Behörde das Medikament vom Markt nehmen, wenn die anschließende Studie von Biogen keinen Nutzen für die Patienten belegt.

Der Prozess war selbst für langjährige Befürworter der Amyloid-Hypothese frustrierend. Paul Aisen, ein Neurologe der University of Southern California, sagte, er glaube, dass die FDA nicht ihre typischen hohen Standards für die Zulassung verwendet habe. Dennoch, sagte er, denke er, dass die Beweise stark sind und immer stärker werden, dass sich das gezielte Zielen von Amyloid in Medikamenten auszahlen wird, die wirken.

Ich glaube, dass wir alle plausiblen Strategien verfolgen sollten, aber dass Amyloid trotz aller bisher durchgeführten negativen Studien ein sehr vielversprechendes Ziel ist, sagte er.

In einem Punkt scheint man sich in der Debatte einig zu sein: Wenn Aduhelm einen klinischen Nutzen bringt, dürfte dieser bestenfalls bescheiden ausfallen. Die meisten Experten sagen, dass Kombinationstherapien zur Behandlung von Alzheimer erforderlich sind, genauso wie sie zur Behandlung von Krebs und HIV eingesetzt werden.

Selbst die glühendsten Befürworter der Amyloid-Hypothese glauben nicht, dass die Behandlung von Amyloid ausreicht, um einen großen Einfluss auf die Verbesserung der Kognition bei Patienten zu haben, sagte Rabinovici von UCSF. Diese Idee der Kombinationstherapien wird immer wichtiger für Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit.

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