Der Weg vom wissenschaftlichen Durchbruch zu einem lebensverändernden Medikament gegen Mukoviszidose

Im August 1989 machten Wissenschaftler eine Blockbuster-Entdeckung: Sie lokalisierten das fehlerhafte Gen, das Mukoviszidose verursacht, eine grausame Lungenkrankheit, die viele ihrer Opfer tötete, bevor sie das Erwachsenenalter erreichten.

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Das menschliche Genom war Neuland, und die Genjagd war zu einem umfassenden internationalen Rennen geworden, mit Labors in drei Ländern, die nach der Wurzel der Krankheit suchten.

Die Wissenschaft schien an der Schwelle zu einer Revolution – Hoffnung machte sich breit dass Forscher bald in der Lage sein könnten, Gene zu identifizieren, die Krankheiten verursachten, die die Menschheit jahrhundertelang heimgesucht hatten, und dieses Wissen nutzen, um Medikamente zu entwickeln, die wahre Heilmittel waren.

Rippen fühlen sich wund an

In diesem Herbst stand der Biologe James Wilson vor einem Publikum von Forscher, Ärzte, und Mukoviszidose Patienten und deren Familien und beschrieb die Gentherapie, eine Möglichkeit, das fehlerhafte Gen durch eine gute Kopie zu ersetzen. Wilson hatte beabsichtigt, seine Rede technisch und prophetisch zu halten, aber er war überwältigt von das wogend Nervenkitzel in dem Raum, dass die Wissenschaft im Begriff war, Menschenleben zu retten.

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Es war eine der erstaunlichsten Erfahrungen, die ich je gemacht habe, sagte Wilson. Die Aufregung war greifbar. Die Leute sagen das über Dinge, über Taylor Swift, aber es war noch elektrisierender als das. Die Erwartungen gingen durch die Decke.

Die Bedeutung der Mukoviszidose-Gen Entdeckung ging weit über eine einzige Krankheit hinaus. Es trug dazu bei, die Argumente für das 3-Milliarden-Dollar-Projekt zur Sequenzierung des gesamten menschlichen Genoms zu stützen, was das Verständnis der menschlichen Biologie verändern und Licht auf seltene und häufige Krankheiten werfen würde.

Aber die Geschichte der Mukoviszidose war anschaulich auf eine Art und Weise, die damals niemand hätte ahnen können. In den frühen Tagen der Humangenetik schien der Weg einfach: Finden Sie das Gen, reparieren Sie das Gen und wiederholen Sie es für andere Krankheiten. Die Reise der Mukoviszidose, von einem überschwänglichen Moment der Einsicht bis zu einem großen Erfolg, würde 30 Jahre hartnäckiger, methodischer Arbeit erfordern: eine Leistung von Wissenschaft, Wirtschaft, Fundraising und Geduld die zum Vorbild für andere Krankheiten geworden ist.

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Ich erinnere mich speziell daran, wie ich mit meinem Arzt im Untersuchungsraum saß und das Gespräch führte, dass das Gen entdeckt wurde, sagte Josh Taylor, 48, aus Virginia Beach, der an Mukoviszidose leidet. Und er sagte mir, das Heilmittel sei nur – er sagte buchstäblich: „In 5 bis 10 Jahren werden wir das schlagen.“

Erst Ende 2019 erfüllte ein weiterer Durchbruch viele der Hoffnungen von 1989. Nun hat Taylor das, worauf er all die Jahrzehnte gewartet hat – ein neues Medikament, Trikafta, das bei 90 Prozent der Patienten wirksam ist. Ärzte staunen darüber, was ihrer Meinung nach möglich ist, wenn es in jungen Jahren verabreicht wird: a voll Lebensdauer.

Nadel im Heuhaufen

Anfang der 1980er-Jahre verbreitete sich eine Kiss your baby-Kampagne im ganzen Land. Anzeigen auf den Rückseiten von Stadtbussen forderten die Eltern auf, ihre Kinder mit einem Kuss auf salzigen Schweiß zu untersuchen, und in Städten und Bundesstaaten wurden offizielle Kiss your baby-Wochen ausgerufen.

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Wie ein schiefgegangenes Märchen sagte ein salziger Kuss ein tragisches Schicksal voraus: einen frühen Tod an Mukoviszidose. Salziger Schweiß war eines der ersten Anzeichen einer Krankheit, die dazu führen würde, dass klebriger Schleim die Lungen von Kindern verstopft und ihr Verdauungssystem verwüstet.

Der Kusstest, der auf der Weisheit der Hebamme beruhte, war ein wirksames Instrument der öffentlichen Gesundheit und eine Sensibilisierungskampagne der gemeinnützigen Cystic Fibrosis Foundation, aber er spiegelte auch das relativ grobe Verständnis der Krankheit wider.

Mukoviszidose entwickelte sich, als ein Kind das Pech hatte, zwei fehlerhafte Gene zu erben, eines von jedem Elternteil. Es war teilweise beängstigend, weil die Chancen unsichtbar waren; Eltern mit einer Kopie des Gens hatten keine Symptome. Gentests sind heute so Routine, dass sie in Kliniken und sogar zu Freizeitzwecken, wie zum Beispiel beim Aufspüren von Vorfahren, eingesetzt werden. Aber damals gab es noch keinen Test, ob ein Elternteil ein defektes Gen trug, weil niemand wusste, was das Gen war. Es war irgendwo in den 6 Milliarden Buchstaben der DNA vergraben, die die Blaupause für ein menschliches Wesen waren. Diese Buchstaben buchstabierten Gene und Rechtschreibfehler oder Mutationen in diesen Genen könnten verheerende Folgen haben.

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Als Wissenschaftler neue Werkzeuge zur Untersuchung der Humangenetik entwickelten, wurde Mukoviszidose schnell zu einem der wichtigsten Angriffsziele. es ist die häufigste Erbkrankheit unter Kaukasiern, von der 30.000 Amerikaner betroffen sind, und ihre motivierte Patientengruppe trieben die Arbeit mit der Finanzierung voran.

All diese menschlichen Krankheitsgene schwebten herum. Wir wussten, dass sie vererbt wurden, aber wir wussten sehr wenig. Wir wussten nicht, was die Gene waren oder wo sie sich befanden, sagte Robert Nussbaum, ein medizinischer Genetiker, der Gene für andere Krankheiten jagte.

Das Auffinden eines Krankheitsgens war eine entmutigende Aufgabe mit wenigen Hinweisen darauf, wo man suchen sollte. Francis Collins, jetzt Direktor der National Institutes of Health und dann ein Wissenschaftler der University of Michigan, der an Mukoviszidose arbeitet, wurde für das Absolventenmagazin der Universität im Heuhaufen mit einer Nadel sitzend fotografiert, um das Ausmaß der technischen Herausforderung zu verdeutlichen.

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Der Druck war groß. Eine Gruppe in Europa hatte 1987 von einem möglichen Erfolg berichtet und für Schlagzeilen gesorgt, obwohl die Entdeckung nicht Bestand hatte. Unterdessen suchten die Familien verzweifelt nach Fortschritten.

Fast jeder kannte eine Familie, in der es passiert war, und es war herzzerreißend zu sehen, was diese Kinder durchmachen, sagte Collins.

Robert Beall, damals Executive Vice President der Cystic Fibrosis Foundation, die die Arbeit finanzierte, war auch der ungeduldigste Mensch, den ich je getroffen habe – zu seiner Ehre, sagte Collins.

Collins hat sich mit dem Biologen Lap-Chee Tsui in Toronto zusammengetan – Holding gemeinsame Laborbesprechungen auf halbem Weg der langen Fahrt in London, Ontario.

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Nach jahrelanger Arbeit hatte Tsuis Labor die Suche auf immer kleinere DNA-Abschnitte eingeengt und Pionierarbeit bei der Suche nach dem Gen geleistet. Collins hatte eine Methode erfunden, um den Prozess namens Chromosomen-Jumping zu beschleunigen, die es Wissenschaftlern ermöglichte, über Abschnitte der DNA zu springen – etwas, das er damit vergleicht, von einer Straßenecke zur nächsten zu springen, um Suchen einzuleiten. Jack Riordan, ein anderer Wissenschaftler in Toronto, entdeckte ein Stück DNA, das wie ein Teil des Gens aussah und einen wesentlichen Hinweis lieferte.

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Im Mai fand ein Wissenschaftler in Tsuis Labor einen verlockenden Hinweis – drei fehlende DNA-Buchstaben bei einem Patienten mit Mukoviszidose. Das Team müsste bestätigen, dass diese genetische Mutation die Ursache der Krankheit war. Collins und Tsui waren einen Monat später auf einer wissenschaftlichen Konferenz in New Haven, Connecticut, als sie weitere Beweise erhielten.

In einer regnerischen Nacht, nachdem das Programm des Tages zu Ende war, rasten die beiden zu Tsuis Zimmer, wo er ein tragbares Faxgerät installiert hatte, um Updates aus dem Labor zu erhalten. Unter den Papieren, die auf den Boden verschüttet waren, befand sich eine Tabelle, die diese drei Buchstaben der DNA zeigte, die bei mehreren Patienten mit Mukoviszidose fehlten, während sie bei gesunden Menschen vorhanden waren.

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Lap-Chee war etwas skeptischer: 'Ich muss mehr Daten sehen', erinnerte sich Collins. Ich habe es gekauft, das wars. Ich wollte schreien und auf und ab springen.

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Tsui sagte ein Wissenschaftler, der sich im angrenzenden Zimmer aufhielt, erinnerte sich, dass er aus seinem Zimmer kichern hörte. Wir feierten mit einem „langsamen Sprung“, sagte Tsui.

Die Entdeckung wurde durchgesickert, als ein Reuters-Reporter Collins Labor anrief und ein Doktorand den Hörer abnahm und versehentlich bestätigte, dass das Gen gefunden worden war.

Der Nachrichtenbericht löste hektische Vorbereitungen aus, um die Ergebnisse offiziell zu präsentieren, und die Arbeit war veröffentlicht in Wissenschaft Zeitschrift September in drei Zeitungen.

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In Toronto und Washington, D.C. fanden zwei Pressekonferenzen statt. Tsui und Collins präsentierten ihre Ergebnisse später der wissenschaftlichen Gemeinschaft auf einem großen Genetik-Meeting.

Ich erinnere mich, dass das Publikum aufstand, als wäre es ein einzelner Organismus und applaudierte – alle waren schwindelig, als sie erkannten, dass die Vision der Genkartierung Wirklichkeit geworden war und frustrierende Steinbrüche seit so vielen Jahren, schrieb Nussbaum in a Geschichte der Treffen .

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Collins würde vor dem Kongress aussagen dass es notwendig war, das Humangenomprojekt zu finanzieren, weil die Bemühungen um die Suche mit Hochdruck das Mukoviszidose-Gen wäre einfach nicht skalierbar, um Tausende anderer Krankheiten zu verstehen.

Wissenschaftler waren schon beginnen, nach Wegen zu suchen, das Wissen über das Gen in eine Behandlung umzuwandeln.

Ein solcher Ansatz war absolut unmöglich, bis das Gen in der Hand war, sagte Collins dem Kongress. Aber jetzt ist es soweit.

Die Eile, das Gen zu reparieren

Es war nur eine Frage der Zeit. Gentherapie, so dachte man, würde Mukoviszidose bald heilen und einen Wendepunkt in der Behandlung genetischer Krankheiten darstellen. Die Idee war relativ einfach: Verwenden Sie ein Virus, um eine gute, funktionierende Kopie des Gens in die Lungenzellen der Patienten zu bringen.

Wilson hat sich mit Collins zusammengetan und korrigierte Mukoviszidose in Zellen in einer Schale, ein Proof-of-Concept-Experiment, das wurde Nachrichten auf der Titelseite.

Die Aufregung – in Fachkreisen und in der Öffentlichkeit – war groß.

Wilson hielt einen weiteren Vortrag auf der Mukoviszidose-Konferenz.

seit 30 Jahren mit Glaukom leben

Im Jahr zuvor spreche ich prophetisch über Gentherapie. Und jetzt tauche ich auf und sage, wir hätten Mukoviszidose im Reagenzglas geheilt. Und ich rede von Erwartungen. . . zu dieser Zeit mit einem Laienpublikum, wenn Sie in einem Reagenzglas geheilt haben - 'Wow, lass uns gehen', erinnerte sich Wilson.

Mehrere Teams rasten, um die Therapie an Menschen zu testen, und traten vor a . auf Sonderausschuss des Bundes die die Sicherheit, wissenschaftlichen und ethischen Aspekte solcher klinischer Studien bewertet. Dies war so innovativ, dass Science-Fiction-Szenarien diskutiert wurden, sagten die Forscher.

Zum Beispiel überlegte das Komitee, ob das Virus, das das gute Gen trägt, schief gehen könnte. Es gab Befürchtungen vor einem „Andromeda-Stamm“-Virus, der Bethesda auslöschte, erinnerte sich Ronald Crystal, ein Pneumologe, der eine Studie an den National Institutes of Health leitete, und bezog sich auf den Michael Crichton-Technothriller über eine Killermikrobe.

Die ersten Patienten verbrachten Wochen in zwei am NIH gebauten Unterdruckräumen, um sicherzustellen, dass dies nicht passierte.

Die Therapie stellte keine Gefahr für den Rest der Welt dar, erfuhren die Forscher. Es stellte sich jedoch heraus, dass die Humanbiologie alle möglichen Möglichkeiten hatte, einer einfachen Lösung zu widerstehen, und es wurde schnell klar, dass die Gentherapie in echten Lungen nicht einfach sein würde.

Dann kam das gesamte Feld der Gentherapie 1999 zum Erliegen, als Jesse Gelsinger starb, ein Teenager mit einer Stoffwechselstörung, der starb, nachdem er in einem von Wilsons Gentherapieversuchen wegen dieser Störung behandelt worden war.

Als die Hoffnung auf einen hochkarätigen Gentherapie-Erfolg zusammenbrach, wurde die Forschung an der grundlegenden, weniger glamourösen Arbeit fortgesetzt, um zu entwirren, was mit dem Mukoviszidose-Gen schief gelaufen ist. Dieses Verständnis ermöglichte die Entwicklung von Methoden zum Screening von Chemikalien, um festzustellen, ob sie als Medikament vielversprechend waren.

Beall und Preston Campbell von der Cystic Fibrosis Foundation besuchten Aurora Biosciences, ein Biotech-Unternehmen in San Diego, das Robotik einsetzte, um solche Tests massiv zu beschleunigen.

Bob und ich waren wie Kinder in einem Süßwarenladen, erinnert sich Campbell. Nach einer kleinen Anfangsinvestition verblüffte die Stiftung im Jahr 2000 die gemeinnützige Welt, indem sie dem Unternehmen 40 Millionen US-Dollar zusprach, eine neue Art von Venture-Philanthropie-Vereinbarung, bei der die gemeinnützige Gruppe im Erfolgsfall einen Anteil an den Lizenzgebühren erhalten würde.

Ein Unternehmen aus Massachusetts, Vertex Pharmaceuticals, erwarb Aurora im Jahr 2001, und obwohl die Arbeit an Mukoviszidose fortgesetzt wurde, galt es als eine lange Zeit, die intern als Fantasy-Projekt bezeichnet wurde, erinnerte sich Fred Van Goor, ein Wissenschaftler, der zu dieser Zeit in das Unternehmen eintrat und der Biologieleitung für das Mukoviszidose-Programm.

Das wissenschaftliche Problem war riesig: Die häufigste Genmutation bei Mukoviszidose schuf ein Protein, das seine essentielle Aufgabe in der Zelle nicht erfüllen konnte. Das Protein hat sich nicht richtig gefaltet, was die Fähigkeit, die Zelloberfläche zu erreichen, beeinträchtigt. Und dort, wo es als Tor funktionieren sollte, funktionierte es nicht gut. Das bedeutete, dass sie mehrere Medikamente brauchten, um den Patienten zu helfen – eines, um das Protein an die richtige Stelle zu bringen, das andere, um das Tor zu öffnen.

Der erste Medikamentenkandidat von Vertex konzentrierte sich auf nur eines der Probleme – das Gate besser funktionieren zu lassen. Alleine würde es nur etwa 4 Prozent der Patienten helfen, deren Krankheit durch eine seltene Mutation verursacht wurde. Dieses Medikament, Kalydeco, wurde 2012 zugelassen, aber es blieb unklar, ob ein Medikament hergestellt werden könnte, das bei einer größeren Patientengruppe wirken würde.

Dann wurde das Hauptprodukt von Vertex – ein Hepatitis-C-Medikament – ​​durch eine bessere Behandlung eines Konkurrenten in den Schatten gestellt, und die Zukunft des Unternehmens und seiner Mukoviszidose-Forschung wurde in Frage gestellt.

Es hat hier bei Vertex offensichtlich eine unglaubliche Krise verursacht, sagte Jeff Leiden, CEO des Unternehmens. Vertex musste sich entscheiden, ob er im Kampf gegen Hepatitis C bleiben und versuchen sollte, ein besseres Medikament zu entwickeln, das Unternehmen zu verkaufen oder – die von Leiden bevorzugte – Option auf Mukoviszidose zu setzen.

Der Vorstand von Vertex beschloss, auf Mukoviszidose zu setzen, und 2015 wurde eine Zwei-Medikamenten-Kombination namens Orkambi für eine größere Gruppe von Mukoviszidose-Patienten zugelassen. Die Aufregung über die Drogen begann zu weichen gesellschaftliche Debatte über ihre hohen Preise; Orkambis Einführungspreis war 259.000 $ pro Jahr.

In der Zwischenzeit müsste das Unternehmen ein drittes Medikament entwickeln, um mehr Patienten zu behandeln.

Arzneimittelstudien sind verblindet, sodass weder die Patienten noch die Wissenschaftler wissen, welche Personen das Medikament und welche ein Placebo erhalten. Als Trikafta, die dreifache Wirkstoffkombination, die letztendlich zugelassen werden sollte, aus einer Studie entblindet wurde Im Oktober 2018 sahen Forscher schließlich die Folie, die zeigt, wie das Medikament die Lungenfunktion beeinflusst.

Eine ganze Minute lang herrschte fassungslose Stille im Raum. Das Medikament hat gewirkt.

Da waren Herz und Verstand. . . . Unser Verstand sagte: „Ja, genau wie erwartet“, und unser Bauch sagte: „Könnte das wahr sein?“, sagte David Altshuler, Chief Medical Officer von Vertex.

Fast sofort haben wir uns an all die Dinge gewandt, die wir in den nächsten fünf Jahren tun mussten, um dies für die Patienten zu verwirklichen, sagte Altshuler. Es ist wie ein Sinfonieorchester, denn die Forschung, die Herstellung, die klinischen Studien, die Vertriebsmitarbeiter, die Anwälte, die Verpackung müssen in unglaublicher Harmonie zusammenarbeiten.

Patienten und Ärzte freuten sich Anfang November 2019 auf einer wissenschaftlichen Konferenz in Tennessee, wo Collins seine Gitarre in die Hand nahm und das Publikum in der CF Church begrüßte. Er sang ein Lied, das er kurz nach der Entdeckung des Gens zum ersten Mal schrieb – diesmal mit aktualisiertem Text: Jahre, sang Collins. Es gab Zeiten, in denen nichts zu funktionieren schien und der Fortschritt zu langsam schien, aber die Hoffnung liegt in unseren Genen, wir wagen zu träumen.

Aber der nächste Vers wiederholt die buchstabierte Nachricht an der Wand der Cystic Fibrosis Foundation in Bethesda: Bis es fertig ist.

„Wir sind hier in Fahrt“

Nach so langer Wartezeit, 10 Prozent der Mukoviszidose-Patienten oder etwa 3.000 Menschen in den Vereinigten Staaten warten immer noch auf eine Therapie, die für sie funktioniert.

Knoten auf meinem Kopf

Stacy Carmona, die nur drei Jahre vor der Entdeckung des Gens geboren wurde, ist eine von ihnen.

Ich freue mich so sehr auf die Community. Ich bin so aufgeregt für die CF-Freunde, die ich so dringend brauche. Es gibt so viele Leute, die an einem seidenen Faden hängen und darauf warten, sagte Carmona. Die Kehrseite davon ist, dass Sie nicht anders können, als sich zu fragen, wann ich an der Reihe sein werde?

Die Stiftung kündigte für diesen Herbst weitere 500 Millionen US-Dollar an Finanzierung für die nächste Forschungswelle an, um ein Heilmittel für alle zu finden.

Die bisher zugelassenen Medikamente kompensieren die Auswirkungen eines fehlerhaften Gens, sind aber technisch gesehen kein Heilmittel oder eine Gentherapie, da sie keine neue Version des Gens einführen. Gentherapie ist auch nach 30 Jahren immer noch ein Ziel dieser Forschung – einer von vielen Ansätzen, die die Stiftung auf der Suche nach einer Heilung in Betracht zieht.

Die Erfolgsgeschichte der Mukoviszidose, mit einer für viele verzweifelte Familien zu langen Wartezeit und einem Erfolg, der neue Fragen aufwirft – einschließlich der Bezahlung von Medikamenten mit schwindelerregenden Preisen – spielt sich jetzt auf andere Krankheiten aus.

Teure Therapien für eine verheerende Muskelkrankheit, an der kleine Kinder sterben, haben Familien gegen Versicherungsgesellschaften ausgespielt, und es wird erwartet, dass erstaunliche Fortschritte gegen die Sichelzellenanämie neue Debatten über den Zugang auslösen.

Dies führt dazu, dass der Entdeckungsbogen – von der Grundlagenwissenschaft bis zur von der Food and Drug Administration] genehmigten Therapie – lang und kompliziert ist, sagte Collins. Es wird immer noch eine Herausforderung sein für all die Hoffnungen und Träume, die wir für Krankheiten haben, die noch warten. Aber wir sollten optimistisch sein, dass wir hier eine Rolle spielen.

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