Das Rennen um die Geheimnisse seltener, schwerer Blutgerinnsel nach der Johnson & Johnson-Impfung

Als eine ansonsten gesunde 48-jährige Frau aus Nebraska nach drei Tagen Bauchschmerzen und Unwohlsein in eine Notaufnahme kam, stellten die Ärzte fest: lebensgefährliches Rätsel . Ihre Blutplättchen, die farblosen Blutkörperchen, die sich zu Klumpen verklumpen, waren gesunken. Aber ein CT-Scan ihres Bauches und Beckens zeigte ausgedehnte Blutgerinnsel.

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Ihr medizinisches Team beeilte sich, die scheinbar paradoxe Kombination von Symptomen zu entwirren. Selbst als sie die Patientin mit einem üblichen Blutverdünner behandelten, traten mehr Blutgerinnsel auf – in ihrem Gehirn und in den Blutgefäßen um ihre Leber und Milz.

Als die Ärzte die Krankengeschichte der Patientin nach Hinweisen durchsuchten, trat eine scheinbar unschuldige Tatsache auf: Sie hatte zwei Wochen vor Beginn der Krankheit den Johnson & Johnson-Coronavirus-Impfstoff erhalten.

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Zwischen dem 19. März und dem 12. April stießen medizinische Teams von Virginia bis Nevada bei fünf anderen Frauen im Alter zwischen 18 und 48 Jahren auf dieselbe verblüffende Konstellation von Symptomen. Alle hatten kürzlich den Johnson & Johnson-Impfstoff erhalten. Eine Frau starb.

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Am vergangenen Dienstag empfahlen US-Gesundheitsbeamte, diese Impfungen auszusetzen, damit Experten überdenken könnten, wie oder ob der Impfstoff sicher verwendet werden könnte. Von mehr als 7 Millionen Schüssen waren nur sechs Fälle bekannt, aber die Symptome lösten Alarm aus, weil sie schwerwiegend waren und die Frauen ansonsten gesund waren. Sie wiesen auch eine unheilvolle Ähnlichkeit mit Fällen in Europa bei Menschen auf, die eine ähnliche Coronavirus-Impfung erhielten, die von AstraZeneca und der Universität Oxford entwickelt wurde.

Einige Länder hatten Mühe, die Impfkampagnen zu beschleunigen, als erstmals Nachrichten über seltene Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Johnson & Johnson-Impfstoff auftauchten. (Klinik)

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Seltene, möglicherweise damit verbundene Nebenwirkungen nach der Impfung zu verstehen, kann bekanntermaßen schwierig sein, aber in diesem Fall haben die US-Gesundheitsbehörden einen Plan. Die Detektivarbeit europäischer Wissenschaftler zu ähnlichen Fällen im März, gepaart mit jahrzehntelanger sorgfältiger Erforschung einer obskuren Immunreaktion auf das gerinnungshemmende Medikament Heparin, hat ihnen nur wenige Wochen nach Beginn der Entdeckung der Fälle einen wahrscheinlichen – aber nicht sicheren – Mechanismus gegeben.

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Es bleiben wissenschaftliche Fragen darüber, welche Komponente der Impfstoffe die Reaktion auslösen könnte und wer gefährdet ist. Aber das Syndrom ist den seltenen heparinbedingten Reaktionen so ähnlich, dass Wissenschaftler der durch den Impfstoff ausgelösten Reaktion einen ähnlichen Namen gegeben, eine wahrscheinliche Verbindung hergestellt und einen weit verbreiteten diagnostischen Test identifiziert haben. Es ist klar, dass Heparin nicht gegeben werden sollte, da es die Blutgerinnsel verschlimmern kann, aber andere Behandlungen gibt es in den Regalen praktisch jedes Krankenhauses, obwohl sie die durch schwere Blutgerinnsel verursachten Schäden nicht rückgängig machen können.

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In einem Brief Freitag an die New England Journal of Medicine , sagten Wissenschaftler von Johnson & Johnson, dass die Beweise nicht ausreichen, um einen kausalen Zusammenhang zwischen ihrem Schuss und den Blutgerinnseln herzustellen, und forderten mehr Beweise, um die bei geimpften Personen beobachteten Symptome zu klären. Aber viele Experten, darunter Gesundheitsbeamte der US-Regierung, sagten, die Immunerklärung sei die führende Theorie.

Am Montag sagte Rochelle Walensky, Direktorin der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten, dass Gesundheitsbeamte eine Handvoll zusätzlicher Fälle untersuchen, um zu beurteilen, ob es sich um dieselbe seltene Reaktion handelt. Das Verständnis der Häufigkeit der Ereignisse hilft bei der Entscheidungsfindung darüber, wie der Impfstoff verwendet werden sollte.

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Ich bin ermutigt, dass es keine überwältigende Anzahl von Fällen war, sagte Walenksy.

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Der schnelle Fortschritt beim Verständnis der Gerinnsel unterstreicht die Dividenden der wissenschaftlichen Forschung zu scheinbar engen Themen – und steht in starkem Kontrast zu der Notlage anderer Impfstoffe, bei denen Wissenschaftler jahrelang darum kämpfen können, zu verstehen, warum ein unerwünschtes Ereignis auftritt.

Es ist wirklich außergewöhnlich, dass wir bereits so viel darüber wissen, sagte Theodore Warkentin, Professor an der Abteilung für Pathologie und Molekulare Medizin der McMaster University in Kanada, der einer der weltweiten Experten für das Heparin-getriggerte Syndrom ist.

Stellen Sie sich vor, Heparin wäre nie erfunden worden, aber ansonsten wäre die Welt dieselbe. Die Leute würden diese niedrigen Blutplättchen und Gerinnsel bekommen, und wir würden nicht einmal wissen, wo wir anfangen sollen. … Es gab eine Straßenkarte.

„Blassen, weich, lachsfarbene Gerinnsel“

Seit Jahren konzentriert sich ein relativ kleiner Kreis von Ärzten und Wissenschaftlern zielstrebig darauf, die Wissenschaft hinter einer seltenen Reaktion auf Heparin zu enträtseln, die sowohl zu Gerinnung als auch zu niedrigen Thrombozytenzahlen führen kann.

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Im Jahr 1957 präsentierten zwei Ärzte der medizinischen Fakultät des Dartmouth College 10 Fälle von Patienten, die Heparin erhalten hatten und während eines Zeitraums von drei Jahren ungewöhnliche Gerinnungsreaktionen entwickelten. Der Bericht bei einem medizinischen Treffen in New York enthielt Fotos der entfernten Gerinnsel, die nach einer Geschichte, die Warkentin in a . erzählte, als blasse, weiche, lachsfarbene Gerinnsel beschrieben wurden Lehrbuch . Die Fachleute im Publikum waren nicht überzeugt und keiner hob die Hand, wenn er gefragt wurde, ob er ähnliche Fälle gesehen habe.

In den nächsten Jahrzehnten wuchs die Erkenntnis, dass seltene Reaktionen auf Heparin real waren und wahrscheinlich vom Immunsystem ausgelöst wurden. EIN 1977 Studie Die detaillierte Beschreibung der Fälle von acht Patienten, von denen sechs Frauen waren, wurde als Schlüssel zur Etablierung der Heparin-induzierten Thrombozytopenie – bekannt als HIT – als anerkannte Erkrankung angesehen. Ein Gefäßchirurg in Milwaukee prägte den Begriff White-Clot-Syndrom .

Wissenschaftler würden weiterhin mehr über HIT erfahren und entdecken, dass ein Protein, das sich in Blutplättchen befindet, das auch die Oberfläche von Arterien und Venen bedeckt, der sogenannte Blutplättchenfaktor 4, stark an Heparin binden und einen zweiteiligen Komplex bilden könnte.

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Bei manchen Menschen ging das Krankheitsbekämpfungssystem des Körpers, wenn Heparin und das Protein gebunden wurden, in Alarmbereitschaft und löste Antikörper gegen den Thrombozytenfaktor 4 aus. Das könnte verheerende Folgen haben. Die Antikörper könnten Thrombozyten aktivieren, allerdings mit scheinbar widersprüchlichen Folgen: Einige Thrombozyten würden gerinnen, andere würden verschwinden. Die Antikörper könnten die Zellen, die die Blutgefäße auskleiden, schädigen und dazu beitragen, Gerinnsel auf mehr als eine Weise auszulösen.

Da diese Antikörper in Labortests nachgewiesen werden konnten, hatten Ärzte ein unverzichtbares Werkzeug zur Diagnose der Erkrankung. Die erste Iteration eines Tests wurde 1984 von Warkentins Mentor John Kelton erstellt.

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Es hat Jahre gedauert, die Wissenschaft von HIT auszuarbeiten, und es bleibt ein fortlaufendes Projekt. Wissenschaftler entwickelten mühsam Mausmodelle, mit denen sie den Zustand untersuchen konnten, und stellten einen im Labor erzeugten monoklonalen Antikörper her, der nachgeahmt der im Körper. Warkentin und Kollegen entdeckten eine mysteriöse Form der Erkrankung, die auch ohne Heparin auftreten kann.

Es ist lustig, weil Sie in diesen Bereichen arbeiten und jeder in Ihrer Familie denkt, dass es so esoterisch ist und dann passiert so etwas, sagte Mortimer Poncz, Abteilungsleiter für pädiatrische Hämatologie am Kinderkrankenhaus von Philadelphia. Auf der anderen Seite wird heutzutage jedes Mal, wenn es ein ungewöhnliches Gerinnsel gibt, jemand es auf HIT testen. Es ist also einfach spannend, was sich als nützlich herausgestellt hat.

Eine ungewöhnliche Art von Gerinnsel

Wenn einer Person nach der Impfung etwas Schlimmes passiert, stellen sich die meisten Wissenschaftler zunächst die Frage, ob es mit der Impfung zusammenhängt oder einfach nur ein Zufall ist.

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Im Fall von Blutgerinnseln im Gehirn, die bei Menschen in Europa identifiziert wurden, die kürzlich den AstraZeneca-Impfstoff erhielten, konzentrierten sich frühe Untersuchungen darauf, ob dies häufiger auftritt als die typische Rate solcher Blutgerinnsel in der Allgemeinbevölkerung.

Die Blutgerinnsel im Gehirn, die als zerebrale venöse Sinusthrombose bezeichnet werden, sind selten – mit etwa zwei bis 14 Fällen, die bei einer Bevölkerung von 1 Million Menschen pro Jahr erwartet werden. Die Gerinnsel bei kürzlich geimpften Personen waren eindeutig häufiger als normal wäre, und zwar innerhalb weniger Wochen, nachdem gesunde junge Menschen eine Spritze erhalten hatten.

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Bisher wurden bei 34 Millionen geimpften Menschen 222 Gerinnsel im Gehirn oder Bauch identifiziert Europa – in weit weniger als einem Jahr. Was den Ärzten jedoch auffiel, war, dass das Ensemble von Symptomen rund um diese Blutgerinnsel so atypisch war, dass es nicht einmal eine einfache Möglichkeit gab, die Häufigkeit zu ermitteln, mit der sie normalerweise auftreten würden.

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Menschen bekommen Blutgerinnsel. Diese Dinge passieren, sagte Steven Coutre, ein Hämatologe am Stanford University Medical Center. Es ist eine Sache, ein Blutgerinnsel zu haben; es ist eine andere, bei einer ansonsten gesunden Frau, die daran stirbt, Blutgerinnsel verbreitet zu haben. Das erregt Ihre Aufmerksamkeit.

An einem Freitag Anfang März berichtete Sabine Eichinger, Ärztin in Österreich, die an der Versorgung des ersten Patienten, einer 49-jährigen Krankenpflegerin, beteiligt ist, dem HIT-Experten in Deutschland Andreas Greinacher von dem ungewöhnlichen Fall. Sie stimmte zu, ihm eine Probe zu schicken, und bis Am darauffolgenden Dienstag sprach Greinacher mit Warkentin über die Parallelen zwischen den Fällen und die seltene Immunreaktion auf Heparin, über die sie gemeinsam ein medizinisches Lehrbuch verfasst hatten.

Am nächsten Tag hatten Greinacher und Kollegen festgestellt, dass ein diagnostischer Test auf die gleichen Antikörper, die an der HIT beteiligt sind, nützlich sein könnte. Ihr Papier wurde zusammen mit einem Bericht norwegischer Spezialisten im New England Journal of Medicine veröffentlicht und schlug einen neuen Namen für das Syndrom vor: impfstoffinduzierte immunthrombotische Thrombozytopenie , oder VITT. Sie schlugen einen möglichen Behandlungsverlauf vor, der intravenöses Immunglobulin und andere Antikoagulanzien umfasst.

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Bei der Heparin-getriggerten Erkrankung war die Kombination von Heparin und Thrombozytenfaktor 4 der Schuldige ähnliche Antwort.

So wie ein gelegentlicher Patient nach der Gabe von Heparin eine dieser riesigen Reaktionen abschaltet und in Schwierigkeiten gerät, verliert die gelegentliche Person, die diese Impfstoffe erhält, die regulatorische Kontrolle, die diese Immunantwort aufrechterhält und eine dieser hochtitrigen Antikörperreaktionen abschaltet, sagte Richard Aster, emeritierter leitender Ermittler bei Versiti, einer gemeinnützigen Organisation, die sich auf Blutgesundheit und -forschung konzentriert.

Direktor Gesundheit und Human Services

Bei fünf der sechs US-Patienten, die nach Erhalt des Johnson & Johnson-Impfstoffs Gerinnsel entwickelten, führten die Ärzte Tests durch und fanden dieselben HIT-Antikörper. Ein 25-jähriger Mann, der den Impfstoff in der klinischen Studie des Impfstoffs erhalten hatte und ein Hirngerinnsel erlitt, wies ebenfalls HIT-Antikörper auf. Die Existenz dieser Tests – und die Fähigkeit, die Erkrankung zu behandeln – ist eine Hommage an die jahrelange Erfahrung im Studium der HIT.

Paul A. Offit, ein Impfstoffexperte am Children's Hospital of Philadelphia, der einen Rotavirus-Impfstoff entwickelt hat, sagte, dass die schnellen Enthüllungen über den Mechanismus der Blutgerinnsel bei Menschen, die Coronavirus-Impfstoffe erhalten, in deutlichem Gegensatz zu den Erfahrungen stehen, die versuchen, seltene Ereignisse zu verstehen, die mit anderen verbunden sind Impfungen. Ein Impfstoff gegen Rotavirus, RotaShield , wurde 1999 vom Markt genommen, da festgestellt wurde, dass es ein seltenes Risiko einer Invagination birgt, eine Erkrankung, die eine Darmblockade verursachen und tödlich sein kann.

Es ist erstaunlich, die Invagination erlebt zu haben, sagte Offit. Das war vor über 20 Jahren, und wir kennen den Grund immer noch nicht.

Aber auch wenn die Wissenschaft hinter den Gerinnseln entwirrt ist, bleibt die parallele Frage der öffentlichen Gesundheit, was mit einem wirksamen Impfstoff mit einem seltenen Risiko zu tun ist.

Viele haben darauf hingewiesen, dass das Risiko nach wie vor geringer ist als das Risiko von Gerinnseln durch Geburtenkontrolle oder durch einen schweren Fall von Covid-19. Aber die Gerinnsel sind ernst und können für Einzelpersonen verheerend sein, und einige Gruppen scheinen ein höheres Risiko für die seltene Reaktion zu haben. Der Patient aus Nebraska wurde zunächst mit Heparin behandelt, wurde aber laut einer Fallstudie im New England Journal of Medicine auf ein für Patienten mit den seltenen Impfreaktionen empfohlenes Regime umgestellt. Sie war am Mittwoch, als der Bericht veröffentlicht wurde, schwer krank.

Ein Gremium von Fachberatern der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten soll die Angelegenheit am Freitag erneut diskutieren. Europäische Länder haben die Anwendung des AstraZeneca-Impfstoffs größtenteils wieder aufgenommen und ihn häufig auf ältere Menschen beschränkt, für die der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt.

Wir werden nie perfekte Daten haben und es wird immer Unsicherheit geben, sagte Grace Lee, Professorin für Pädiatrie an der Stanford University School of Medicine, als das CDC-Komitee am Mittwoch debattierte, wie es weitergehen soll. Aber es geht mir wirklich darum, bessere Risikoabschätzungen zu erhalten … wenn wir können, um die Exposition gegenüber denen zu minimieren, die möglicherweise dem höchsten Risiko für dieses besondere unerwünschte Ereignis ausgesetzt sind.

Lena H. Sun hat zu diesem Bericht beigetragen.